¿Qué es?

Sistema nervioso periférico

La neuropatía periférica de la e. de Fabry se muestra como un dolor neuropático y sensación térmica (calor y frío) reducida, así como alteraciones en el sistema nervioso autónomo que afecta la sudoración (reducción del sudor) y posiblemente trastornos digestivos.^(*),(*)

Dolor

El dolor neuropático – dolor causado por daño o disfunción del sistema nervioso, en vez de como una respuesta normal a la activación de los receptores de dolor – se reconoce como el síntoma más grave y debilitante de la e. de Fabry; ha sido llamado el “sello clínico” de la enfermedad.^(*) Es un síntoma temprano frecuente, a veces comenzando desde los 3 años en niños y 6 años en niñas;^(*) se ha informado aproximadamente el 77% de los pacientes masculinos (adultos y niños; n=98) y el 70% de las mujeres con e. de Fabry (solo adultos; n=60).^(*),(*)

Este dolor neuropático se siente típicamente como acroparestesia (ardor, cosquilleo o entumecimiento en las extremidades que se irradia a los miembros y otras partes del cuerpo).^(*) Este ardor y cosquilleo pueden ser crónicos o pueden aparecer como crisis episódicas agonizantes – crisis de dolor o de Fabry.^(*) A menudo los pacientes describen el dolor como una sensación de ardor atroz en las palmas de las manos y las plantas de los pies, a menudo irradiando a la extremidad proximal y ocasionalmente al abdomen.^(*)

Las crisis de Fabry pueden ser desencadenadas por agua caliente, ejercicio físico, estrés, ingesta de alcohol o altas temperaturas (aunque el problema en sí mismo puede causar fiebre).^(*) Debido a su naturaleza aguda, como agujas afiladas, el dolor que se expande al abdomen puede ser diagnosticado erróneamente como apendicitis o cólicos renales. Se piensa que la causa del dolor sea el resultado de la degeneración de las fibras nerviosas de las células del ganglio de la raíz dorsal y de las pequeñas fibras asociadas en vías de transmisión de señales de dolor.^(*)

El efecto del dolor en la CdV se evalúa en los estudios de MacDermot et al., en cohortes de 98 hombres y 60 mujeres, con recogida de datos de 15 años en el Reino Unido, y proporcionan evidencia del impacto específico del dolor en la e. de Fabry. Así, el 80% de las mujeres que han notificado dolor, dicen que nunca ha parado desde que empezó;^(*) las puntuaciones medias de intensidad en mujeres para el dolor basal y durante un ataque estaban ambas cerca del 7/10.^(*) En hombres (incluyendo niños) se observó una puntuación media de dolor de 5/10 en todos los pacientes, incluidos los que tomaban anticonvulsivos. Se registró una puntuación entre 5 y 9 en más de la mitad (65%), que se considera que es un nivel de gravedad de dolor que interfiere con la vida diaria.^(*)

Sensación térmica

El funcionamiento anómalo del sistema nervioso periférico en la e. de Fabry se asocia con umbrales de detección de frío y calor significativamente incrementados en manos y pies.35 También tienen una tolerancia reducida a la exposición de las extremidades al frío, una exposición que les causa dolor.^(*)

Se piensa que la neuropatía de la sensación de calor reducida es, como la del dolor en la enfermedad de Fabry, el resultado de la destrucción de las pequeñas fibras nerviosas en las células del ganglio de la raíz dorsal tras la deposición de Gb3.^(*)

La función de las fibras nerviosas periféricas mayores, con detectores de vibración, parece estar relativamente sin afectación en los individuos con la enfermedad de Fabry.^(*)

Reducción del sudor

La capacidad reducida o la incapacidad de sudar – dishidrosis (hipohidrosis) o anhidrosis, respectivamente – también son comunes en la enfermedad de Fabry y esto puede contribuir a la menor tolerancia al calor y al ejercicio.^(*),(*) Se informó de reducción del sudor en el 93% de los niños y el 25% de las niñas con e. de Fabry (n=35).^(*) Se piensa que esto se debe a la acumulación de Gb3 en las glándulas sudoríparas que causa una disfunción de las glándulas, y no a la existencia de una destrucción de los nervios que controlan el sudor o del sudor de las glándulas en sí.^(*)

La deficiencia de sudoración puede demostrarse por varias pruebas, incluyendo un método de iontoforesis.

Como resultado tanto de la falta de sudor como del dolor neuropático, los niños y jóvenes con e. de Fabry a menudo se quejan de incapacidad de hacer ejercicios e intolerancia al calor.^(*),(*) Esto puede tener un serio impacto en la capacidad de los jóvenes para ser “normales”, al impedirles unirse a los deportes usuales y otras actividades de su colegas y afectar su CdV.

Sistema digestivo

La mayoría de las personas con e. de Fabry informan de síntomas digestivos significativos, como dolor abdominal, diarrea y saciedad precoz (sentirse lleno tras comer). Estos síntomas pueden tener un efecto profundamente negativo en la CdV.^(*)

Los síntomas digestivos generalmente aparecen en la infancia;^(*) en la vida adulta se ha notificado en cerca del 60% de los pacientes con e. de Fabry.^(*) En el estudio de MacDermot anteriormente citado, el 69% de los hombres (n=70) informaron síntomas digestivos, que a menudo se han citado como el principal síntoma de la enfermedad;2 los mismos autores notificaron síntomas GI en el 58% del grupo de mujeres (n=60).^(*) Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea o estreñimiento y vómitos.^(*) Los episodios de diarrea pueden intercalarse frecuentemente con periodos de actividad intestinal normal o incluso reducida (o sea, estreñimiento); este patrón de alternancia parece semejante al del síndrome del intestino irritable.^(*)

Se desconoce la causa precisa de estos síntomas. No obstante, es posible que la acumulación de Gb3 en las neuronas de los dos plexos nerviosos principales del intestino (los plexos submucoso y mesentérico) cause el funcionamiento patológico de las señales neuronales (o sea, la neuropatía) en el tracto digestivo. El Gb3 se acumula también en el músculo intestinal liso, de modo que puede haber un efecto directo sobre la movilidad intestinal o una combinación de miopatía (función muscular anormal) y neuropatía.^(*) El retardo del vaciado gástrico puede ser también el resultado de la disfunción del sistema nervioso intrínseco intestinal.^(*)

Sistema nervioso central

La e. de Fabry afecta a todo el sistema nervioso – desde las pequeñas fibras nerviosas de las extremidades a aquellas en la corteza cerebral.

El impacto principal de los cambios del Sistema Nervioso Central (SNC) en pacientes con e. de Fabry está en los cambios patológicos del suministro de sangre al cerebro, con aumento de la incidencia de ictus.^(*) Otra manifestación de la patología del SNC son los AIT (Accidentes Isquémicos Transitorios), cuando se interrumpe temporalmente el suministro de sangre al cerebro; tanto los ictus como los AIT se observan con frecuencia en los pacientes con e. de Fabry.^(*)

Efectos cerebrovasculares

El accidente cerebrovascular (ACV o ictus) es una de las tres principales causas de muerte prematura en pacientes con e. de Fabry.^(*),(*) Surgen debido a alteraciones en la función de los vasos sanguíneos que llevan sangre al cerebro. Estos cambios incluyen aumento regional del flujo sanguíneo cerebral^(*), que se asocia con calcificaciones (y por tanto daño) en la materia blanca del cerebro.^(*) Estas lesiones de la materia blanca son un hallazgo temprano y evidente en la e. de Fabry.^(*),(*) Otro signo común son los vasos sanguíneos grandes, dilatados y tortuosos.^(*),(*)

Muchos pacientes con e. de Fabry tienen enfermedad cardiaca y renal significativa así como enfermedad cerebrovascular; esto los predispondrá a eventos neurológicos como el ictus.^(*)

En los estudios de MacDermot et al., la prevalencia de las principales manifestaciones cerebrovasculares – AIT o ACV informados, fue del 24% para hombres (de 18 años o mayores: tamaño de cohorte de 70) y 21,5% para las mujeres (tamaño de cohorte de 60; promedio de edad de 44,9 años).^(*),(*) Los signos cerebrovasculares generalmente son observados primero en hombres que en mujeres: en la Encuesta de resultados de Fabry (ERF), estos fueron evidentes en hombres al inicio de los 30 años (33,5 años) y en mujeres a los 40 años (41,4 años).^(*) El paciente más joven en la ERF que informó de un AIT, fue un niño de 12 años; este fue el primer informe de un AIT en un niño con e. de Fabry.^(*)

Un análisis de los datos de 2.446 pacientes en el Registro Fabry, mostró una prevalencia estimada de ictus del 6,9% en hombres y del 4,3% en mujeres,^(*) mucho más alta que en la población general.^(*) La media de edad del primer ictus fue de 39 años en hombres y 46 años en mujeres; el ictus puede ser la primera manifestación clave de la enfermedad, antes del diagnóstico y en ausencia de otros eventos clínicos importantes.^(*) Estos cambios cerebrovasculares tienen un impacto significativamente dañino en la esperanza de vida de los pacientes con e. de Fabry.

Un artículo reciente confirma la prevalencia generalmente informada de ictus y AIT en pacientes con e. de Fabry.^(*) Schiffmann et al., realizaron una revisión retrospectiva de historias clínicas de 279 hombres y 168 mujeres afectados, de 27 centros de EE.UU., Canadá y Europa. Los criterios de valoración del estudio incluyeron progresión de la afectación renal, cardiaca y cerebrovascular y/o muerte antes del inicio del Tratamiento de Reemplazo Enzimático (TRE). Se notificaron AIT en el 6% de los hombres (n=17) y el 4% de las mujeres (n=6); ictus en el 30% de los hombres y el 14% de las mujeres.^(*) La mayoría de los ictus fueron isquémicos (o sea, debido a la falta de sangre al cerebro, en vez de debido a hemorragia cerebral) y más a menudo caracterizados por infartos de los pequeños vasos sanguíneos.^(*) El estudio de Schiffmann también mostró que la edad promedio para el primer AIT era de 40,9 años para los hombres y 43,1 años para las mujeres.^(*) La edad promedio para el primer ictus fue de 41,7 años para los hombres y 44,9 años para las mujeres.^(*)

No está clara la causa exacta de la patología de los vasos sanguíneos en la e. de Fabry, pero se relaciona probablemente con el control funcional anómalo de los vasos, como evento secundario a la disfunción endotelial causada por la deficiencia de α-galactosidasa A.^(*),(*),(*) Este funcionamiento anómalo de los vasos sanguíneos puede llevar a bloqueos, ya sea en primera instancia por la acumulación de glicolípidos observada en la e. de Fabry o de forma secundaria a la inflamación del endotelio anómalo de la musculatura – cambios obstructivos similares a los observados cuando el colesterol se acumula en los pacientes con ateroesclerosis.^(*),(*),(*) La formación de trombos (coágulo sanguíneo) puede también incrementarse en la e. de Fabry debido a la adhesión a la pared celular endotelial de las células inflamatorias del sistema inmune.^(*)

Ojos

Las manifestaciones oftalmológicas son relativamente comunes en la enfermedad de Fabry y son debidas a la progresiva deposición de glicoesfingolípidos en varias estructuras del ojo.^(*) Las más específicas son:

• Córnea verticilada (una opacidad de la córnea crema y en forma de vórtice o remolino)
• Opacidad del cristalino (catarata subcapsular anterior o posterior)
• Anomalías vasculares, o sea, tortuosidad de los vasos retinianos o conjuntivos^(*)

La córnea verticilada es una anomalía ocular común en la enfermedad de Fabry; en la ERF se informó en cerca del 77% de las mujeres (n=91) y el 73% de los hombres (n=82) con la enfermedad.49 Estas opacidades bilaterales en forma de vórtice se encuentran en las capas superficiales de la córnea (la parte transparente del globo ocular anterior). Generalmente son de color crema y reciben el nombre de verticilada porque los depósitos de esfingolípidos se distribuyen en un patrón de vórtice (verticilo).49 La córnea verticilada puede ser uno de los primeros signos de Fabry y ha sido informada en cerca del 70% de los niños (ambos sexos; n=35) con la enfermedad.^(*)

Las opacidades del cristalino (o cataratas) se nombran de acuerdo a su localización: catarata anterior o subcapsular y catarata posterior subcapsular radial. Estas últimas son raras, pero específicas de la enfermedad (de ahí que se conozcan como cataratas de Fabry).^(*) No son fáciles de detectar y a menudo se pasan por alto en un examen rutinario.^(*)

La tortuosidad (contorsiones y giros) incrementada de los vasos retinianos es muy común en pacientes con la enfermedad de Fabry, pero no es específica de la enfermedad;^(*) no obstante, es fácilmente detectada por una oftalmoscopia de fondo de ojo.^(*) La tortuosidad de los vasos y la opacidad del cristalino son más comunes en hombres que en mujeres.^(*)

Aunque muchos pacientes con la enfermedad de Fabry tienen alguna forma de anomalía visual, generalmente no causan deterioro visual significativo.^(*) No obstante, las cataratas de Fabry pueden reducir la CdV y algunas veces pueden (junto con las lesiones vasculares tortuosas en la retina y la conjuntiva) causar una pérdida visual grave.^(*) La córnea verticilada es un marcador oftalmológico útil para el diagnóstico, aunque no correlacionado con la gravedad de la enfermedad. La tortuosidad de los vasos, por otra parte, puede ser un indicador útil de la progresión sistémica de la enfermedad de Fabry, con una correlación positiva (p=0.01) encontrada entre la tortuosidad de los vasos y la gravedad de la enfermedad.^(*)

Piel

Otro síntoma temprano y frecuente de la e. de Fabry es el problema de piel conocido como angioqueratoma^(*) El angioqueratoma corporal difuso (llamado así debido a su naturaleza expansiva) es el tipo más común de erupción dérmica, encontrado en el 66–71% de los hombres y aproximadamente el 35% de las mujeres con e. de Fabry^(*),(*),(*) De hecho, es conocida como ‘la erupción característica de la e. de Fabry’^(*)

Los angioqueratomas son lesiones vasculares benignas, caracterizadas por la proliferación de vasos sanguíneos dilatados en la dermis superior (la capa vascular interna de la piel)^(*) Aparecen manchas no blanqueables, de color rojo oscuro a negro por la acumulación de Gb3 que ocasiona que los vasos sanguíneos dérmicos se abulten y se vuelvan incompetentes, dilatándose más^(*)

Los angioqueratomas suelen distribuirse en el tronco, ingles y área umbilical (el área del ‘traje de baño’), aunque pueden encontrarse en cualquier zona del cuerpo (por ejemplo, las plantas de los pies, barbilla y orejas)^(*) A medida que la enfermedad progresa, las lesiones aumentan, alcanzando un diámetro de hasta 10 mm, oscureciéndose y desarrollando un aspecto verrugoso^(*) Pueden ser el primer signo físico de la e. de Fabry apareciendo en los niños entre los 5 y 15 años^(*)

Los pacientes con la e. de Fabry que muestran anomalías dérmicas pueden presentar también otras manifestaciones clínicas de la enfermedad (por ejemplo, signos cardiacos, neurológicos, renales y cerebrovasculares) y se ha señalado una correlación significativa (p<0,01) entre la presencia de lesiones dérmicas y la gravedad de la enfermedad.^(*) Por lo tanto, estas manifestaciones dermatológicas pueden ser útiles para evaluar la gravedad de la enfermedad.

Otros signos de la e. de Fabry relacionados con la piel es la telangiectasia (dilatación permanente de los pequeños vasos sanguíneos, creando pequeñas lesiones rojas en la piel o membranas mucosas): estas se informaron en el 23% de los hombres (n=345) y el 9% de las mujeres (n=369) en la Encuesta de Resultados de Fabry (ERF);^(*) y linfedema (inflamación de los tejidos debida a la acumulación de linfa en los espacios intersticiales, dentro del tejido celular subcutáneo): detectado en el 22% de los hombres y el 14% de las mujeres.^(*),(*)

Sistema cardiovascular

Los síntomas cardiacos son comunes en la e. de Fabry, tanto en hombres como en mujeres^(*) y la enfermedad cardiaca es una de las causas más frecuentes de muerte.^(*) Como acabamos de mencionar, su importancia como causa de muerte en pacientes con e. de Fabry está aumentando aparentemente. Los defectos cardiacos comunes incluyen:^(*)

• Hipertrofia – (crecimiento excesivo) ventricular izquierda y derecha
• Aumento de la aurícula izquierda
• Anomalías de las válvulas cardiacas
• Alteraciones de la conducción.

La prevalencia de los síntomas cardiacos varía con la edad: pueden verse anomalías cardiacas incluso en niños; la manifestación más temprana de ritmo anómalo es la bradicardia.^(*) No obstante, un artículo informó que las arritmias cardiacas eran relativamente comunes en hombres, (pero no en mujeres) menores de 18 años de edad y sugirió que se haga una evaluación cardiaca rutinaria en pacientes adolescentes (y mayores) con enfermedad de Fabry.^(*)

En la siguiente tabla se muestran los principales síntomas cardiacos de importancia clínica en la e. de Fabry y su causa. Se relacionan principalmente con crecimiento excesivo progresivo del corazón, anomalías de conducción y arritmias.

Síntomas cardiacos y su causa en la enfermedad de Fabry^(*)

En los estudios realizados por MacDermot et al., trabajando con cohortes de 98 hombres y 60 mujeres, las prevalencias de las principales manifestaciones cardiacas informadas fueron:^(*),(*)

Los problemas cardiacos en la e. de Fabry se asocian con la acumulación de Gb3 y otros glicoesfingolípidos en los tejidos, particularmente en el endotelio y los pequeños vasos sanguíneos, el músculo cardiaco y las fibras conductoras.^(*) Sin embargo, la patología de la e. de Fabry es aún más compleja que la simple acumulación de Gb3 en los tejidos. De este modo, en el corazón, la acumulación de estos lípidos complejos es responsable solo del 1–2% de la masa cardiaca total, lo que sugiere que hay otros mecanismos patológicos en juego. Es posible que los responsables sean los efectos bioquímicos secundarios a la acumulación de lípidos: estos pueden incluir la activación de las vías de señalización en las células cardiacas que llevan a la hipertrofia del tejido, fibrosis y muerte.^(*)

Hipertrofia cardiaca y síntomas en hombres y mujeres

El corazón contiene la mayor cantidad de glicoesfingolípidos en comparación con otros órganos (riñones, hígado, piel).^(*) Tanto la ecocardiografía como la Imagenología de Resonancia Magnética (IRM) muestran la hipertrofia ventricular izquierda como el hallazgo predominante, este crecimiento excesivo es progresivo y comienza como remodelación concéntrica, seguida de hipertrofia evidente.^(*) Estos cambios, por lo general, ocurren más temprano en hombres que en mujeres.^(*)

La afectación cardiovascular contribuye sustancialmente a la morbilidad y mortalidad relacionada con la enfermedad en hombres y puede ser la causa principal de muerte prematura en mujeres heterocigóticas.^(*)

Riñones

La afectación renal es común en la e. de Fabry ‘clásica’^(*) y la insuficiencia renal es una de las principales causas de muerte (las otras dos son ataque cardiaco o ictus).^(*) En su conjunto, las anomalías renales se conocen como nefropatía de Fabry e incluyen: ^(*)

• Proteinuria – presencia de proteínas séricas (como albúmina o globulina) en la orina, asociada con enfermedad cardiaca o renal; puede ser visible en la infancia.
• Hematuria – presencia de sangre en la orina.
• Función renal reducida – evaluada por la Tasa de Filtración Glomerular (TFG)
• Síndrome nefrótico – condición de pérdida de altos niveles de proteína en orina, con niveles reducidos de albúmina en sangre y edema generalizado (inflamación del tejido por acumulación de líquido).
• Insuficiencia renal crónica – la Insuficiencia Renal Terminal (IRT) o Enfermedad Renal Terminal (ERT) ocurre cuando los riñones han fallado completamente. En la e. de Fabry, la IRT usualmente ocurre en hombre en la cuarta década de vida,^(*) pero es rara en mujeres o niños.^(*)

La función o enfermedad renal se evalúa generalmente por la TFG, que es la velocidad a la cual se filtra el fluido de los capilares glomerulares renales a la cápsula de Bowman por unidad de tiempo. Los estudios muestran que ocurre una reducción de la TFG en una proporción significativa de niños, muchas mujeres y casi todos los hombres con e. de Fabry.^(*) Al igual que otras manifestaciones de la e. de Fabry, ésta progresa con el tiempo y lleva eventualmente a la ERT en casi todos los hombres y algunas mujeres.

Los datos de una cohorte basal de 366 pacientes inscritos en la Encuesta de Resultados de Fabry (ERF) muestran que los signos y síntomas renales se informaron en el 50% de los pacientes.

El signo más frecuente fue la proteinuria, observada en el 44% de los hombres y el 33% de las mujeres.7 Se observó ERT en el 17% de los hombres (el 10% con trasplantes renales y el 7% en diálisis) y el 1% de las mujeres mayores de 18 años.^(*)

El daño a la función renal es provocado por la acumulación de Gb3 y otros glicoesfingolípidos en las células epiteliales tubulares, células glomerulares y células endoteliales del riñón, con aparición de glomeruloesclerosis ya desde la segunda década de vida (o sea, ya desde los 10 años).^(*)

A medida que transcurre la acumulación de Gb3 en los glomérulos y túbulos renales, el daño glomerular lleva a extensión mesangial que en última instancia resulta en cicatrización, atrofia tubular y fibrosis intersticial.^(*) El impacto de esta manifestación de la e. de Fabry es que una proporción significativa de pacientes necesitan tratamiento por diálisis o trasplante renal.^(*)

En una revisión reciente, la afectación renal se informó en cerca del 50% de los pacientes con e. de Fabry y la proteinuria era el síntoma renal más frecuente.^(*)

Sin embargo, los datos de la ERF ahora sugieren que la importancia de la enfermedad renal como causa de muerte parece estar disminuyendo, mientras la importancia de la enfermedad cardiaca (y cerebrovascular) está aumentando; posiblemente como resultado de un mejor manejo de la enfermedad renal en pacientes con e. de Fabry.13,31 La muerte por causas renales es significativamente más común en hombres que en mujeres (p<0,001).^(*)

Oídos

Los síntomas que afectan el oído (síntomas otológicos) son comunes en las personas con la e. de Fabry y, aunque no representan una amenaza a la vida, pueden reducir gravemente la CdV del paciente.^(*) El deterioro auditivo es común en pacientes con la e. de Fabry, y es un síntoma que se manifiesta de forma temprana – en la infancia y la adolescencia.^(*) Los acúfenos son otro síntoma temprano, informado en el 27% de niños y niñas con la e. de Fabry.^(*)

La pérdida auditiva lo suficientemente grave para justificar el uso de audífonos se observa en aproximadamente el 85% de los pacientes hombres (totales no ofrecidos) con la e. de Fabry con más de 50 años de edad y el 75% de las pacientes mujeres con más de 60 años de edad.^(*) En general, el patrón de pérdida auditiva en la e. de Fabry es similar al de la población normal, pero comienza más temprano y progresa más rápidamente.^(*) Sin embargo, también se ha detectado un inicio o progreso súbito de la pérdida auditiva.^(*) La razón más probable de esto es una patología vascular, como bloqueos de los pequeños vasos sanguíneos causados por el engrosamiento de las células del músculo liso y células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos.^(*)

MacDermot et al., informaron pérdida de audición en el 41% de su cohorte masculina (n=61) con la e. de Fabry; el 78% de los hombres tenía un audiograma anómalo.^(*) El estudio de los mismos autores en mujeres (n=60) informó de una pérdida de audición en el 23%.^(*)

Los acúfenos son mucho más frecuentes en pacientes con la e. de Fabry que en la población normal. De acuerdo a las listas de selección de signos y síntomas de la Encuesta de Resultados de Fabry (ERF), cerca de la mitad de los pacientes hombres con más de 50 años de edad y la mitad de las mujeres con más de 60 años de edad sufre de esta dolencia.^(*) Los acúfenos se informaron en el 38% de los hombres^(*) y el 25% de las mujeres^(*) en los dos estudios de MacDermot (cuyas edades medias estaban entre los 35 y 45 años y cuyas cohortes eran ambas n=60).^(*),(*)

Otro síntoma común informado en la lista de selección de signos y síntomas de la ERF es el vértigo (mareos o la sensación de movimiento constante de la persona o sus alrededores) que, al igual que los acúfenos, parece incrementarse con la edad.^(*) Sin embargo, los datos de la ERF no distinguen entre el vértigo verdadero (causado por una disfunción del oído interno o sistema vestibular) de otras formas de mareos.^(*) Se necesitan más datos para determinar la prevalencia real de la disfunción vestibular en la e. de Fabry.